В ходе этих исследований Карлссон отметил, что, когда пациентам давали слишком большие дозы дофамина, у них возникали психотические симптомы, напоминающие проявления шизофрении. Это наблюдение заставило его предположить, что первопричиной шизофрении служит перепроизводство дофамина и что терапевтическое действие антипсихотических средств связано с тем, что они блокируют работу дофаминовых рецепторов, ослабляя дофаминовую передачу в каких-то ключевых нейронных путях и тем самым уменьшая эффект перепроизводства дофамина. Впоследствии предположение Карлссона получило экспериментальные подтверждения. Еще одно свидетельство в пользу этой идеи было получено, когда выяснилось, что в качестве побочного эффекта у пациентов, которых лечили антипсихотическими средствами, нередко возникали симптомы, напоминающие проявления болезни Паркинсона, что тоже говорило в пользу предположения о подавлении этими препаратами работы дофамина в мозгу.

Карлссон считал, что чрезмерная активность производящих дофамин нейронов ответственна за все симптомы шизофрении: позитивные, негативные и когнитивные. Он предположил, что избыток дофамина в проводящем пути, ведущем в гиппокамп, миндалевидное тело и другие связанные с ними структуры, может вызывать позитивные симптомы, а избыток дофамина в проводящем пути, ведущем в кору, особенно учитывая множество синаптических связей, которые этот путь образует с префронтальной корой, может вызывать негативные и когнитивные симптомы. Со временем стало ясно, что все лекарства, подавляющие симптомы шизофрении, действуют преимущественно на один тип дофаминовых рецепторов — рецепторы D₂. Соломон Снайдер из Университета Джонса Хопкинса и Филип Симан из Торонтского университета обнаружили сильную связь между эффективностью антипсихотических препаратов и их способностью блокировать рецепторы D₂. В то же время выяснилось, что антипсихотические препараты помогают только против позитивных симптомов шизофрении. Они ослабляют или даже устраняют иллюзии, галлюцинации и некоторые типы расстройств мышления, но не оказывают существенного влияния на негативные и когнитивные симптомы болезни. Объяснить это избирательное действие было трудно.

В 2004 году работы ряда исследователей показали, что одним из факторов генетической предрасположенности к шизофрении служит аномально высокая концентрация рецепторов D₂ в полосатом теле — области мозга, которая, как мы уже убедились, обычно задействована в обеспечении хорошего самочувствия. Повышенная концентрация рецепторов D₂, способных связывать дофамин, приводит к усилению дофаминовой передачи. Симпсон, Келлендонк, Полан и я решили исследовать роль этого фактора генетической предрасположенности в возникновении когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Для этого мы получили генетически модифицированных мышей, у которых работал ген, обеспечивающий перепроизводство рецепторов D₂ в полосатом теле. Оказалось, что у таких мышей действительно наблюдаются нарушения рабочей памяти, в соответствии с предсказаниями гипотезы Карлссона.

Нам хотелось узнать, почему препараты, блокирующие работу рецепторов D₂, не могут подавить когнитивные симптомы шизофрении. Для этого мы провели еще один эксперимент, воспользовавшись генетическими методами, которые были разработаны нами десятью годами раньше. Когда мышь становилась взрослой, мы отключили внедренный в нее ген, вызывающий перепроизводство рецепторов дофамина, и обнаружили, что это не привело к устранению нарушений рабочей памяти. Иными словами, исправление молекулярного дефекта в мозгу взрослого организма не исправляло наблюдаемого когнитивного дефекта.

Результат заставлял предположить, что переизбыток рецепторов D₂ в процессе развития вызывает в мозгу изменения, которые сохраняются и у взрослого организма. Возможно, именно из-за таких изменений антипсихотические препараты не помогали бороться с когнитивными симптомами шизофрении. Перепроизводство рецепторов D₂ в полосатом теле начинает действовать уже на ранних стадиях развития, задолго до появления первых симптомов болезни, возможно, за счет того, что вызывает устойчивые и необратимые изменения дофаминовой системы в какой-то другой части мозга. После этого нарушения работы префронтальной коры и структур полосатого тела, задействованных в когнитивных симптомах шизофрении уже нельзя исправить, понизив концентрацию рецепторов D₂ до нормального уровня.

К настоящему времени нам удалось найти по крайней мере одно изменение, происходящее в префронтальной коре в результате перепроизводства рецепторов D₂: подавление активации другого типа дофаминовых рецепторов — Di. Результаты экспериментов, проведенных ранее Патрисией Голдман-Ракич, заставляли предположить, что подавление активации рецепторов D₂ вызывает снижение концентрации циклического АМФ, что приводит к нарушению рабочей памяти.

Эксперименты доказали, что генетически модифицированных мышей можно с успехом использовать в качестве модельных объектов для изучения сложных психических заболеваний. Эти объекты позволяют нам разбивать заболевание на более простые и лучше поддающиеся анализу молекулярные компоненты. С помощью мутантных мышей мы можем не только исследовать генетические факторы, приводящие к шизофрении, но и, манипулируя средой развития мышей в утробе матери и на ранних стадиях после рождения, изучать взаимодействия генов и среды, которые могут вызывать развитие болезни.

Депрессия, еще одно распространенное заболевание, разрушительно влияющее на психическое здоровье, была впервые описана в v веке до н. э. древнегреческим врачом Гиппократом, который полагал, что настроение определяется равновесием четырех «соков» организма: крови, слизи, желтой желчи и черной желчи. Считалось, что депрессию вызывает избыток черной желчи. Само слово «меланхолия», которым древние греки называли депрессию, означает черную желчь. Хотя Гиппократово объяснение депрессии и кажется нам фантастическим, лежащее в его основе представление о том, что психические заболевания являются отражением физиологических процессов, получает в наши дни всеобщее признание.

Клинические признаки депрессии можно лаконично описать словами Гамлета: «Каким докучным, тусклым и ненужным мне кажется все, что ни есть на свете!» [35] Если не лечить депрессию, отдельный ее эпизод обычно длится от четырех месяцев до года. Для нее характерны плохое настроение, которое сохраняется большую часть времени изо дня в день, а также сильная душевная боль, неспособность испытывать удовольствие и общая потеря интереса к окружающему. Депрессия нередко сопровождается бессонницей, потерей аппетита, веса, подавленным половым влечением и замедленным мышлением.

На том или ином этапе жизни эпизоды депрессии переживает около 5 % людей. В Соединенных Штатах в каждый отдельно взятый момент от депрессии страдают около 8 млн человек. Глубокие формы депрессии могут быть очень серьезными: в наиболее тяжелых случаях пациент способен прекратить питаться или соблюдать элементарные правила личной гигиены. Хотя некоторые люди испытывают за свою жизнь только один эпизод депрессии, обычно у этой болезни бывают рецидивы. Около 70 % людей, испытавших один серьезный эпизод депрессии, рано или поздно испытывают по крайней мере еще один. Средний возраст, в котором развивается депрессия, составляет около двадцати восьми лет, но первый эпизод может произойти почти в любом возрасте. Депрессия способна поражать даже маленьких детей, хотя у них она обычно остается недиагностированной. Эпизоды депрессии бывают и у пожилых, причем нередко у тех, у кого раньше не было таких эпизодов, у них лечить депрессию сложнее. Женщины страдают от депрессии в два-три раза чаще, чем мужчины.

Для борьбы с депрессией было разработано несколько эффективных средств. Первое — ингибитор моноаминоксидазы (ИМАО) — первоначально было получено для борьбы с совсем другой болезнью, туберкулезом. Действие ИМАО связано с подавлением расщепления серотонина и норадреналина, благодаря чему в синапсах оказывается больше нейромедиаторов, которые могут выделяться в синаптическую щель. Врачи вскоре заметили, что пациенты, употреблявшие ИМАО, отличались на удивление хорошим настроением, хотя по-прежнему страдали от серьезной болезни. Вскоре врачи выяснили, что ИМАО — более эффективное средство для борьбы с депрессией, чем с туберкулезом. Это открытие привело к разработке целого класса препаратов, которые сегодня успешно помогают 70 % пациентов, страдающих глубокой депрессией.