Многократное воздействие сериями электрических разрядов приводит к развитию поздней фазы долговременной потенциации, которая длится больше суток. Мы установили, что по своим свойствам эта фаза, которую детально еще никто не изучал, похожа на долговременное усиление синаптических связей у аплизии. В обоих случаях важную роль играют модуляторные интернейроны, которые у мышей служат для преобразования кратковременных гомосинаптических изменений в долговременные гетеросинаптические. У мышей эти нейроны выделяют дофамин — нейромедиатор, с помощью которого в мозгу млекопитающих работают механизмы внимания и подкрепления. Дофамин в гиппокампе мышей, подобно серотонину у аплизий, связывается с рецептором, который активирует фермент, повышающий концентрацию циклического АМФ. При этом существенно, что повышение концентрации циклического АМФ в гиппокампе мышей происходит в том числе и в постсинаптических клетках, в то время как у аплизии концентрация этого вещества повышается только в пресинаптических сенсорных нейронах. Циклический АМФ в обоих случаях активирует протеинкиназу А и другие протеинкиназы, что приводит к активации CREB-белка и включению структурных генов.
Одним из необычных открытий, сделанных нами ходе исследований памяти у аплизии, было обнаружение подавляющего работу памяти гена, кодирующего белок CREB-2. Подавление экспрессии этого гена у аплизии ускоряет увеличение силы синапсов и повышение их числа, связанные с долговременным усилением синаптических связей. Наши эксперименты на мышах показали, что у них подавление этого и других аналогичных генов, угнетающих работу памяти, усиливает долговременную потенциацию в гиппокампе и улучшает пространственную память.
В ходе этой работы у меня снова появилась приятная возможность сотрудничать со Стивеном Зигельбаумом. Нам нужно было разобраться с одним ионным каналом, подавляющим синаптическое усиление, особенно в некоторых дендритах. Мы с Олденом Спенсером уже исследовали эти дендриты в 1959 году и пришли к выводу, что потенциалы действия в них возникают в ответ на активацию перфорантного пути, ведущего из энторинальной коры в гиппокамп. Мы со Стивом вывели мышей, у которых не работал ген данного ионного канала. Оказалось, что у этих мышей долговременная потенциация в ответ на стимуляцию перфорантного пути существенно усилена, отчасти за счет дендритных потенциалов действия. В результате эти мыши отличались блестящими способностями: пространственная память у них была намного лучше, чем у нормальных мышей!
Кроме того, мы с коллегами выяснили, что для работы эксплицитной памяти в мозгу млекопитающих, в отличие от имплицитной у аплизий и дрозофил, требуется участие нескольких регуляторных генов в дополнение и генам CREB-белков. Хотя это требует уточнения, судя по всему, включение определенных генов у мышей тоже вызывает в анатомические изменения, а именно отрастание новых синаптических связей.
Несмотря на существенные поведенческие различия между имплицитной и эксплицитной памятью, некоторые механизмы работы имплицитной памяти, возникшие сотни миллионов лет назад у беспозвоночных, почти не изменились в ходе эволюции и легли в основу работы эксплицитной памяти в мозгу позвоночных. Хотя великий нейрофизиолог Джон Экклс и убеждал меня в начале моей научной карьеры не бросать исследования несравненного мозга млекопитающих ради работы с безмозглыми морскими слизнями, сегодня уже ясно, что существует целый ряд ключевых молекулярных механизмов работы памяти, общих для всех животных.
22. Мозг и его картина окружающего мира
Изучение эксплицитной пространственной памяти у мышей не могло не привести меня к более общим вопросам, которые в самом начале моей научной карьеры стимулировали увлечение психоанализом. Я снова стал размышлять о природе внимания и сознания — явлений психики, связанных не с простыми рефлекторными действиями, а со сложными психологическими процессами. Мне хотелось сосредоточиться на том, как представлен в мышином мозгу образ пространства, то есть внутренняя картина окружающего, в котором мышь ориентируется, и как внимание видоизменяет этот образ. Мне нужно было оставить работу с уже неплохо изученной нервной системой аплизии и перейти к изучению систем мозга млекопитающих, которое пока приносило (а отчасти и по-прежнему приносит) лишь немного интереснейших результатов и множество неразрешенных вопросов. Тем не менее пришло время попытаться продвинуть молекулярную биологию когнитивных функций еще на один шаг вперед.
Для исследования имплицитной памяти у аплизии я разработал нейробиологический и молекулярный подход к психическим процессам, который был построен на основаниях, заложенных Павловым и бихевиористами. Их методы были точны, но связаны с поведением в узком и ограниченном смысле, то есть прежде всего с двигательными реакциями. Наши же исследования эксплицитной памяти и гиппокампа ставили перед нами новую, сложнейшую научную задачу не в последнюю очередь потому, что запись и считывание пространственной памяти требуют участия осознанного внимания.
Я начал размышления о комплексной пространственной памяти и внутреннем отображении пространства в гиппокампе с того, что перевел внимание с бихевиоризма на когнитивную психологию — преемницу научного психоанализа. Ее создатели впервые занялись методичным исследованием того, как окружающий мир воссоздается и отображается у нас в мозгу.
Когнитивная психология возникла в начале шестидесятых как ответ на самоограничения бихевиоризма. Пытаясь сохранить в экспериментах свойственную бихевиоризму точность, основатели этой дисциплины сосредоточились на более сложных психических процессах, ближе к предмету психоанализа. Они, как и их предшественники, основавшие психоанализ, не удовлетворялись простым описанием моторных реакций, вызываемых сенсорными раздражителями. Их скорее интересовало изучение работающих в мозгу механизмов, которые обеспечивают связь раздражителя с реакцией на него, то есть преобразуют сенсорную реакцию в моторную. В рамках когнитивной психологии были разработаны эксперименты с поведением, позволяющие делать выводы о том, как сенсорная информация, поступающая от глаз и ушей, преобразуется в мозгу в образы, слова и действия.
Теоретическую основу когнитивной психологии составили два фундаментальных положении. Первым было кантовское представление о том, что в мозгу есть врожденные априорные знания — «знания, не зависимые от опыта». Эту идею впоследствии развили представители европейской школы гештальтпсихологии — еще одной предшественницы современной когнитивной психологии наряду с психоанализом. Гештальтпсихологи доказывали, что связность нашего восприятия есть конечный результат врожденной способности мозга находить смысл во всех явлениях окружающего мира, лишь некоторые черты которых отслеживаются органами чувств. Причина, по которой мозг может найти смысл, например, в ограниченных сведениях о видимой в поле зрения картине, состоит в том, что зрительная система не записывает картину пассивно, как видеокамера, а делает это творчески. Наше восприятие креативно: на основе двухмерных картин попадающего на сетчатку глаз света оно создает логически связное и устойчивое представление о воспринимаемом трехмерном мире. В нейронные проводящие пути мозга встроен сложный набор правил угадывания. Эти правила позволяют мозгу извлекать информацию из неполных картин, слагаемых входящими нейронными сигналами, и создавать на ее основе осмысленные образы. При этом наш мозг работает как настоящая машина для разгадывания всевозможных двусмысленностей.
Когнитивная психология продемонстрировала эту способность мозга в опытах с иллюзиями, то есть случаями, когда мозг неверно трактует зрительную информацию. Например, изображение, которое не содержит полных контуров треугольника, тем не менее воспринимается как треугольник, потому что мозг ожидает от зрительной информации, что она будет складываться в определенные образы (рис. 22–1). Подобные ожидания мозга встроены в анатомическую и функциональную структуру зрительных путей. Отчасти они определяются опытом, но во многом — врожденными особенностями строения зрительной системы.